佐藤雅昭先生が平成27年度 呼吸器外科学会 学会賞を受賞されました。

佐藤雅昭先生が平成27年度 呼吸器外科学会 学会賞を受賞されました。

受賞講演は平成27年5月15日、第32回日本呼吸器外科学会総会(香川県高松市)にて行われました。講演演題名は「外科医の発想で迫る肺移植後慢性拒絶:拘束型慢性移植肺障害(RAS)の発見と肺内リンパ組織新生」です。

佐藤雅昭先生の学会賞受賞は東大病院呼吸器外科としても誇らしいことであるとともに、後進に大きな影響を与えることとなるでしょう。

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【講演内容要約】

肺内のリンパの流れは呼吸器外科医として肺癌の手術を行う際、特に区域切除においては常に念頭においている解剖の基本である。リンパ流は主に気管支沿いと胸膜・小葉間隔壁・静脈沿いの二系統があり、呼吸器疾患にはこれらに沿った分布lymphangitic distributionを示すものが多い(例:サルコイドーシス、リンパ腫)。移植後の免疫反応の「場」も、こうしたリンパ流に沿って提供される可能性がある(1)。

リンパの流れとBO RASsurvival curve

肺移植後の予後が5年生存率5-60%と限られる最大の原因は慢性拒絶・bronchiolitis obliterans (BO)と、その臨床診断であるBO syndrome (BOS)とされてきた。BOは細気管支を病変の主座として炎症と線維化、気道閉塞を生じ、臨床的には閉塞性障害を呈する。しかし我々はヒト組織検体と臨床現場での詳細な観察を元に、BO(S)とは生理的、画像的、組織的学に異なる表現型を示す一群の患者を見出し、2010年の国際心肺移植学会において、restrictive allograft syndrome (RAS)として発表した(2)。RASはBO(S)と異なり、末梢肺、とくに胸膜・小葉間隔から肺実質へと広がる炎症と線維化、最終的な組織像としてpleuroparenchymal fibroelastosis (PPFE)を呈し(RASの約50%は上葉優位である)、臨床的には拘束性障害を呈する(2-6)。またRASは慢性拒絶の約30%を占め、予後はBOSと比べて著しく不良であった(2,6)。その後RASの存在は世界中の肺移植施設で検証され、慢性拒絶の重要な位置を占めるに至っている。しかしBOS・RASの機序は十分明らかではなく、BOS・RASに対する有効な治療も再肺移植以外に確立されていない(7)。

BOSとRASCLAD survivalHistology BOS RAS

一方、何故肺移植後の慢性拒絶がBOSとRASの二つの形態を取るのかも明らかでなく、ここに今後肺移植後慢性拒絶の問題を解く鍵が隠されているかもしれない。われわれは肺内環境に着目し、炎症刺激に伴う組織の慢性炎症と異常修復・リモデリングに着目し研究を進めてきた(8-11)。2009年、移植後の肺内組織リモデリングは気道周囲のリンパ組織新生を伴うことを動物モデルで示し、またヒトのBOS肺組織で同様の現象が現れることを示した(12,13)。後続研究ではヒト肺移植後の生検組織を検討し、慢性拒絶発症前に間質細胞の活性化が起こりリンパ組織新生の下地となること、リンパ組織新生がlymphangitic distributionを示し、その主な部位によって慢性拒絶の表現型が異なる可能性があることを示した(14)。動物実験ではリンパ組織新生と関連する拒絶反応にIL-17が関与していることを示した(15)。最近の研究では、リンパ組織新生が起こった局所では抗ドナー特異抗体が産生されうることを示した(16)。

肺のリンパ組織化  肺移植後リンパ組織新生 肺ー外界に暴露された臓器肺の活性化

日本の肺移植後成績は国際平均より良好で、5年生存率は70%を超えているが(17)、他の臓器移植と比べると不良と言わざるを得ない。ここに外界に曝され、生体防御のfirst lineを担う肺という臓器の特性があり、肺移植後はリンパ組織新生を通して容易に慢性炎症の「場」となりうると考えている。こうした肺の特性を理解した上で肺移植後の長期生存率を伸ばすためには、いかなる炎症刺激であれ、移植された肺組織が活性化され、慢性炎症の悪循環に陥ることを食い止め必要があり、その実践的な方法は患者さんのclose followup―すなわち、一見些細なイベントにも素早く対応、対処することである。今後も動物実験をベースにした基礎的研究と患者の組織・臨床像に基づく臨床研究の両面から呼吸器外科医の視点で肺移植慢性拒絶の核心に迫り、肺移植患者さんの長期予後の改善に貢献していきたいと考える。

【関連論文】

  1. Sato M. Chronic lung allograft dysfunction after lung transplantation: the moving target. Gen Thorac Cardiovasc Surg. 2013;61(2):67-78.
  2. Sato M, Waddell TK, Wagnetz U, Roberts HC, Hwang DM, Haroon A, Wagnetz D, Chaparro C, Singer LG, Hutcheon MA, Keshavjee S. Restrictive Allograft Syndrome (RAS): a novel form of chronic lung allograft dysfunction. J Heart Lung Transplant. 2011;30(7):735-42.
  3. Sato M, Hwang, DM, Matsuda-Ohmori K, Chaparro C, Waddell TK, Singer LG, Hutcheon MA, Keshavjee S. Revisiting the pathologic finding of diffuse alveolar damage after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2012;31(4):354-63
  4. Sato M, Hwang DM, Waddell TK, Singer LG, Keshavjee S. Progression pattern of restrictive allograft syndrome after lung transplantation. Heart Lung Transplant. 2013;32(6):664-6.
  5. Ofek E, Sato M, Saito T, Wagnetz U, Roberts HC, Chaparro C, Waddell TK, Singer LG, Hutcheon MA, Keshavjee S, Hwang DM. Restrictive allograft syndrome post lung transplantation is characterized by pleuroparenchymal fibroelastosis. Mod Pathol. 2013;26(3):350-6.
  6. Sato M, Ohmori-Matsuda K, Saito T, Matsuda Y, Hwang DM, Waddell TK, Singer LG, Keshavjee S. Time-dependent changes in the risk of death in pure bronchiolitis obliterans syndrome (BOS). J Heart Lung Transplant. 2013;32(5):484-91.
  7. Verleden SE, Todd JL, Sato M, Palmer SM, Martinu T, Pavlisko EN, Vos R, Neyrinck A, Van Raemdonck D, Saito T, Oishi H, Keshavjee S, Greer M, Warnecke G, Gottlieb J, Haverich A. Impact of CLAD Phenotype on Survival After Lung Retransplantation: A Multicenter Study. Am J Transplant. 2015 Apr 30. [Epub ahead of print]
  8. Sato M, Liu M, Anraku M, Ogura T, D’Cruz G, Alman BA, Waddell TK, Kim E, Zhang L, Keshavjee Allograft airway fibrosis in the pulmonary milieu: a disorder of tissue remodeling. Am J Transplant 2008;8(3):517-528.
  9. Sato M, Hirayama S, Lara-Guerra H, Anraku M, Waddell TK, Liu M, Keshavjee S. MMP-dependent migration of extrapulmonary myofibroblast progenitors contributing to posttransplant airway fibrosis in the lung. Am J Transplant. 2009;9(5):1027-36.
  10. Sato M, Keshavjee S. Bronchiolitis Obliterans Syndrome: Alloimmune-Dependent and –Independent injury with Aberrant Tissue Remodeling. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2008;20(2):173-182.
  11. Sato M, Hwang DM, Guan Z, Yeung JC, Anraku M, Wagnetz D, Hirayama S, Waddell TK, Liu M, Keshavjee S. Regression of allograft airway fibrosis: the role of MMP-dependent tissue remodeling in obliterative bronchiolitis after lung transplantation. Am J Pathology. 2011; 179(3):1287-300
  12. Sato M, Hirayama S, Hwang DM, Lara-Guerra H, Wagnetz D, Waddell TK, Liu M, Keshavjee S. The role of intrapulmonary de novo lymphoid tissue in obliterative bronchiolitis after lung transplantation. J Immunol. 2009;182(11):7307-16.
  13. Wagnetz D, Sato M, Hirayama S, Matsuda Y, Juvet SC, Yeung JC, Guan Z, Zhang L, Liu M, Waddell TK, Keshavjee S. Rejection of tracheal allograft by intrapulmonary lymphoid neogenesis in the absence of secondary lymphoid organs. Transplantation 2012;93(12):1212-20.
  14. Sato M, Hirayama S, Matsuda Y, Wagnetz D, Hwang DM, Guan Z, Liu M, Keshavjee S. Stromal activation and formation of lymphoid-like stroma in chronic lung allograft dysfunction. Transplantation. 2011;91(12):1398-405.
  15. Hirayama S, Sato M (co-first author), Liu M, Loisel-Meyer S, Yeung JC, Wagnetz D, Cypel M, Guan Guan Z, Medin JA, Keshavjee S. Local long-term expression of lentivirally delivered IL-10 in the lung attenuates obliteration of intrapulmonary allograft airways. Hum Gene Ther. 2011;22(11):1453-60.
  16. Motoyama H, Sato M, Hijiya K, Kondo T. et al. Local Production of Donor Specific Antibodies (DSA) By Intrapulmonary De Novo Lymphoid Tissue Associated With Allograft Airway Rejection. J Heart Lung Transplant. 2014;33(4): S167.
  17. Sato M, Okada Y, Oto T, Minami M, Shiraishi T, Nagayasu T, Yoshino I, Chida M, Okumura M, Date H, Miyoshi S, Kondo T; The Japanese Society of Lung and Heart–Lung Transplantation. Registry of the Japanese Society of Lung and Heart-Lung Transplantation: official Japanese lung transplantation report, 2014. Gen Thorac Cardiovasc Surg. 2014;62(10):594-601.